Ex21L858R 突变晚期 NSCLC，3 种治疗方案，谁最优？
2021-01-30 20:18
EGFR-TKI 靶向药物极大改善了 EGFR 基因突变阳性晚期肺癌的预后，并成功进军一线治疗行列，将化疗推至后线。三代 EGFR-TKI 的出现，无论作为一线（FLAURA 研究）或是后线，均显著改善了患者的生存。
然而，对 EGFR 突变阳性晚期肺癌的亚组分析显示，EGFR-TKI 为 Ex21L858R 突变患者带来的生存获益明显逊色于 Ex19Del 人群。
如何弥补这个遗憾？或许回顾 EGFR-TKI 的研究历程、深入 EGFR 突变阳性一线治疗的研究前线，能为肿瘤科医师带来启示。
疗效差异的原因
Ex19Del 与 Ex21L858R 突变晚期 NSCLC 对 EGFR-TKI 敏感性差异的原因包括：
突变结构的差异导致敏感性或亲和力迥异。
肿瘤细胞生物表象的差异：
Ex19Del 细胞在接受吉非替尼后 7d 出现更多 G1 期阻滞，而 L858R 突变的细胞 G2 期细胞比例较大，说明 L858R 细胞的抑制程度较差。
EGFR-TKI 对下游信号的抑制水平也因突变而异，如 Akt 和 Erk1/2 信号，ex19del 细胞较之 L858R 细胞更易被吉非替尼抑制。
L858R 突变可通过 CXCL12-CXCR4 途径上调细胞 CXCR4 表达从而提升侵袭能力，并促进恶性胸腔积液的形成。
Exon21 突变更易携带伴随突变，严重影响对药物的反应及预后。
Ex21L858R mutation 患者有着更多的不明耐药机制，且较之 Ex19Del，T790M 突变几率更低。
Ex21L858R mutation 患者肿瘤突变负荷更高。
Ex21L858R 突变患者较 Ex19Del 患者年龄普遍偏大，发生 Ex21L858R 突变的人群罕见＜40 岁的，该因素预期对患者靶向治疗耐受性及生存预后造成影响。
Ex21L858R 患者一线治疗方案疗效 PK
化疗
Kaneda 及其团队实施的回顾性研究显示：Ex21L858R 突变与 Ex19Del 晚期肺癌患者，使用培美曲塞+顺铂化疗，mPFS 分别为：9.4 月 VS 5.5 月，反应率（RR）及 OS 则无明显差异。
提示在 EGFR-TKI 成为基因突变阳性患者一线治疗的今天，二线或后线使用培美曲塞+顺铂化疗方案对 L858R 突变患者可带来更佳获益。
靶向药物 EGFR-TKI
图 1：1-3 代 EGFR-TKI 在 Ex21L858R 突变亚组中改善 PFS 疗效一览
一代 EGFR-TKI
CONVINCE 研究显示埃克替尼较化疗可改善 L858R 突变患者 PFS，鉴于增加埃克替尼剂量可能增加疗效，针对 L858R 突变实施的 INCREASE 研究，探索了高剂量埃克替尼（250 mg tid）改善 L858R 突变患者生存的可能性。
INCREASE 研究：研究方法：21-L858R 突变患者随机分配后接受常规剂量埃克替尼（125 mg tid；86 例）或高剂量埃克替尼（250 mg tid；90 例），19-Del 患者接受常规剂量埃克替尼治疗（77 例），各组持续靶向治疗直至病情进展、死亡或出现不可耐受的毒副反应。主要终点：中位 PFS。研究结果见表 1。
表 1：INCREASE 研究数据
各组不良反应情况类似。
由上可见，增加埃克替尼剂量可带来与 19Del 相似的疗效，且并不增加不良反应风险。
二代 EGFR-TKI
阿法替尼仅在 LUX-Lung6 研究中显示 L858R 突变亚组可获显著 PFS 裨益，OS 获益则无数据支持。
达克替尼在 ARCHER1050 研究中证实，可为 L858R 突变亚组人群带来 PFS、OS 双获益，而 19Del 亚组仅获得显著的 PFS 获益。
三代 EGFR-TKI
FLAURA 研究显示出奥希替尼改善 EGFR 突变晚期肺癌患者生存的惊人疗效，奠定了奥希替尼作为 EGFR 突变阳性晚期肺癌一线用药的地位。
FLAURA 研究中 L858R 突变亚组的数据（表 2）显示，奥希替尼可为该类人群带来更优的无进展生存，但依旧不及 19Del 亚组，OS 较一代 EGFR-TKI 则几乎无差异。
TREM 研究中奥希替尼作为二线用药，对 L858R 突变患者的疗效也逊色于 19Del（表 3），值得一提的是：Ex21L858R 突变患者较之 19Del 患者，其 T790M 阳性率更低（36.42% VS 58.30%）。
但奥希替尼展现神奇疗效的进程并未停止，FLAURA2 研究已在路上，国产阿美替尼、艾氟替尼也终将进军一线，3 代 EGFR-TKI 或将带来更多惊喜。
表 2：奥希替尼 FLAURA 研究数据
表 3：奥希替尼 TREM 研究（二线用药）数据
L858R 突变的非吸烟、腺癌患者可从 EGFR-TKI 中收获良效
值得注意的是，并非所有 L858R 突变晚期肺癌患者都能从 EGFR-TKI 中收获良效，国内一项研究显示，整体上 EGFR-TKI（一、二代）较化疗可显著改善 PFS 及 OS（见表 4），但研究发现，在非吸烟人群、腺癌患者中一线 EGFR-TKI 可取得较好的 PFS，而非腺癌、有吸烟史的 L858R 突变人群，一线 EGFR-TKI 并未取得 PFS 裨益！
表 4：L858R 突变晚期肺癌一线采用 EGFR-TKI/化疗的研究数据对比
EGFR-TKI 联合化疗
NCT02148380 及 NEJ009 研究证实了吉非替尼联合培美曲塞＋卡铂的联合方案，可为 L858R 突变患者带来不俗的 PFS 获益。
一项 Meta 分析也显示，吉非替尼联合培美曲塞＋卡铂，较一代 EGFR-TKI、二代阿法替尼与达克替尼，在 L858R 突变 NSCLC 人群可取得比 19Del 患者更优的 PFS 获益。
FLAURA 研究中，奥希替尼较一代 EGFR-TKI 为 L858R 突变患者带来更优的生存获益，而吉非替尼联合化疗比单纯吉非替尼的疗效更佳，在此背景下，奥希替尼联合化疗很有可能带来更惊艳的数据！
前文提及，L858R 突变晚期肺癌患者使用培美曲塞+铂类化疗的疗效优于其他化疗方案，所以奥希替尼联合培美曲塞＋铂类化疗的联合方案具有巨大的临床潜力与研究价值！FLAURA2 于 2019 年 7 月启动，NEJ032C/LOGIK1801 也已展开，静候佳音！
EGFR-TKI 联合抗血管生成药物
抗血管生成药物参与联合方案治疗晚期肺癌，属于研究的热门，此前的联合化疗，最近的联合 EGFR-TKI，均展现出不俗的实力。
针对 L858R 突变阳性晚期肺癌患者，EGFR-TKI 联合抗血管生成药物的临床研究（如 NEJ026：厄洛替尼＋贝伐珠单抗 VS 厄洛替尼、CTONG1509：厄洛替尼+贝伐珠单抗 VS 厄洛替尼、RELAY：厄洛替尼+雷莫芦单抗 VS 厄洛替尼），更是屡屡带来亮眼数据（图 2），联合方案为 L858R 突变患者带来的生存获益，几乎无异于 19Del 人群。
图 2：EGFR-TKI 联合抗血管生成药物临床研究数据一览
结语
随着 EGFR-TKI 的升级换代，以及联合方案的临床探索，Ex21L858R 突变人群的生存预后正逐步改善。
奥希替尼、EGFR-TKI＋抗血管生成药物联合方案已经证实可为 L858R 突变患者带来更优生存。
仍有众多具有大潜力的方案正在研究之中，如 EGFR-TKI 的强强联合（一代+三代）、EGFR-TKI 联合放疗（SINDAS）等，日渐丰富的数据可筛选出最佳获益的一线、二线、三线及后线治疗方案，从而为 L858R 突变晚期 NSCLC 患者带来最优的生存。
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
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