急性髓系白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病类型，预后较差。近年来，随着靶向治疗的蓬勃发展，BCL-2 小分子抑制剂维奈克拉（Ven）应运而生。Ven 联合强化化疗为初诊 AML 患者的疗效和结局带来了显著改善，而对于老年/不适合强化化疗的患者，Ven 联合阿扎胞苷（AZA）或地西他滨也已成为其标准治疗方案。然而，由于强化化疗严重的骨髓抑制作用常导致患者难以耐受，因此如何权衡风险与获益为 AML 患者带来权衡疗效与耐受性的有效策略始终是临床亟待解决的问题。
为此，一项由研究者发起的多中心、单臂、II 期临床研究探索了 AML 一线诱导的最佳组合方案，该研究评估了 Ven 联合柔红霉素和阿糖胞苷（DA 2 + 6）作为新诊断 AML 成人患者诱导治疗方案的安全性和有效性，结果发表于 Exp Hematol Oncol 杂志。为此，丁香园特邀本次研究第一作者邯郸市中心医院索晓慧教授深度解读研究，以期为临床诊疗带来新的思考与启示。
研究设计
该研究入组患者年龄 18~60 岁，且根据世界卫生组织（WHO）标准确诊为既往未经治疗的新发 AML 患者，ECOG 评分为 0~2 分。所有患者均接受 Ven 联合 DA 2 + 6 方案的诱导治疗，具体为：Ven 400 mg，D1-7；柔红霉素 60 mg/m2，D2-3；阿糖胞苷（Ara）100 mg/m2，q12h，D2-7。
研究者在诱导治疗后第 28-35 天对患者骨髓细胞学、血细胞计数以及微小残留病（MRD）进行评估，研究主要终点为客观缓解率（ORR），包括诱导治疗一个周期后的完全缓解（CR）、血液学恢复不完全的 CR（CRi）、部分缓解（PR）和形态学无白血病状态（MLFS）；次要终点为一个诱导治疗周期后的 MRD、总生存（OS）、无事件生存期 (EFS)、无病生存期（DFS）以及治疗安全性。
*PR 患者继续原诱导方案，诱导治疗后无反应（NR）或两周期诱导治疗后未达到 CR/CRi 的患者退出研究并接受其他挽救治疗。缓解后治疗根据欧洲白血病网（ELN）指南和中国成人 AML 诊治指南（2017）进行后续治疗。对于无需或不耐受移植治疗的患者给予巩固和维持治疗，巩固治疗包括两周期的 Ven（D1-7）联合中等剂量 Ara（D2-4）和三个周期的 DA 减低剂量化疗（柔红霉素，D1–2 ；Ara，D1-5），两周期 HA（高三尖杉酯碱，D1–5 ；Ara，D1-5）。巩固治疗后维持治疗包括 Ven 联合 AZA、达那唑（DNZ）和沙利度胺（THD）。对于不进行干细胞移植的患者，维持治疗持续至少六个周期。停止 Ven 和 AZA 后，患者继续 DNZ 和 THD 维持治疗长达 3 年，除非发生复发或不耐受。
研究结果
患者基线特征
2022 年 1 月 1 日至 2022 年 11 月 30 日，研究纳入了来自中国 10 家医院的 42 例新诊断的 AML 患者，中位年龄为 40 岁（范围 16-60）岁。根据2022 版 ELN 指南预后分层的定义，17 例为预后良好组，6 例为预后中等组，19 例为预后不良组。
治疗反应及缓解深度
经诱导方案治疗一个周期后，患者 ORR（CR + CRi + PR）为 92.9%，获得CR（37 例）及 CRi（1例）患者比例为 90.5%。其中，预后良好组、预后中等组以及预后不良组患者获得 CR+CRi 的比例分别为 94.1%（16/17）、83.3%（5/6）和 89.5%（17/19）。此外，诱导治疗 1 周期后达到 CR 或 CRi 的患者 87.9%（29/33）为 MRD 阴性（表1）。
表 1 患者治疗反应评估
生存获益
截至 2023 年 1 月 30 日，中位随访 5.0（0.5-12）个月，中位 OS、EFS 和 DFS未达到，总体人群预估 12 个月 OS 率、EFS 率和 DFS 率分别为 83.1%（95% CI，78.8%–87.4%）、82.7%（95% CI，79.4%–86.1%）和 92.0%（95% CI，89.8%–94.3%）（表1）。预后良好组、预后中等组以及预后不良组患者预估 12 个月 OS 率、EFS 率和 DFS 率分别为 87.5%、88.9% 和100%；100%、100% 和 100%；70.7%、70.3% 和 79.9%（图 1）。
图 1 不同预后分层的患者的生存分析，OS率（A）、EFS率（B）和DFS率（C）；
*蓝色曲线预后良好组，红色曲线预后中等组，绿色曲线预后不良组
治疗安全性
3 级及以上的严重不良事件（AE）包括中性粒细胞减少症（100%）、血小板减少症（100%）、发热性中性粒细胞减少症（90.5%）和 1 例死亡。达到缓解（CR+CRi+PR）的患者中，诱导治疗后中性粒细胞计数恢复至 ≥0.5×109/L 的中位时间为 13（5-26）天，血小板计数恢复至 ≥30×109/L 的中位时间为12（8-26)天。
专家点评
AML 是一种异质性疾病，由广泛的基因组变化和分子突变定义。这些变化影响临床结果并为药物开发提供潜在的靶点。在基础研究和转化研究的推动下，靶向治疗的发展给AML的治疗格局带来了显著变化。Ven 是一种BCL-2小分子抑制剂，与低甲基化药物（HMA）AZA 或地西他滨联合使用已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于老年/不适合强化化疗的 AML 患者。然而，即使有了所有这些改善，对初始治疗和治疗的耐受性较差仍然是 AML 治疗中巨大阻碍。要进一步提高AML患者的存活率，我们还有很长的路要走，因此我们几个中心也是在这样的情况下设计了这样的研究进一步探索Ven联合 DA 2+6作为诱导治疗，在维持疗效的情况下是否能提高耐受性。
我们的研究联合了国内 10 个中心进行，共入组 42 例患者，CR + CRi 为90.5%。87.9% 的 CR 患者检测不到 MRD。而且本研究数据显示与之前报告的数据相比，这种巩固治疗方案显示出良好的耐受性，因为骨髓抑制期没有显著延长，大多数患者均可完成治疗。 本研究给国内 AML 提供了一个兼顾耐受性和疗效的治疗方案，在可及和有效性上也做到了平衡。我们也更应该探索更适合中国患者情况的治疗方案，精心设计、严格科学驱动的临床试验。在基础和转化研究的帮助下，可以根据 AML 患者的个体疾病的基因组和分子特征来确定更多的靶点，并实现真正的个性化治疗。
参考文献：
[1]Suo X, et al. Exp Hematol Oncol. 2023 May 12;12(1):45.
