研究突破：生物工程改造抗体疗法，为难治性癌症带来新希望
2025-10-14 04:48
许多晚期癌症会对治疗产生耐药性，并变得极具侵袭性，通常使患者面临有限的治疗选择。在一些癌症中，包括肺癌、胰腺癌和前列腺肿瘤，治疗耐药性和转移的一个关键驱动因素是一种名为整合素αvβ3（integrin αvβ3）的蛋白质，该蛋白在正常组织中不存在，但在侵袭性肿瘤中大量存在。此前，尝试使用抗体疗法靶向αvβ3的尝试是通过激活免疫系统中一种叫做自然杀伤细胞（natural killer cells）的特定类型的细胞来实现的，但这种方法最终未能显著提高临床试验中患者的生存率，这可能是因为肿瘤没有足够的自然杀伤细胞来产生强大的免疫反应。
现在，加州大学圣地亚哥分校医学院（University of California San Diego School of Medicine）的研究人员开发了一种新方法，通过利用肿瘤自身的免疫环境来克服这一障碍。通过设计一种新的抗αvβ3抗体，激活巨噬细胞（macrophages）——一种在晚期αvβ3+肿瘤中已经大量存在的免疫细胞，研究人员能够在患者肿瘤样本和小鼠模型中触发强大的抗肿瘤反应。
主要发现包括：
在患者肿瘤样本和小鼠模型中，与旧版本相比，新抗体更有效地杀死了癌细胞，导致肿瘤细胞死亡增加，肿瘤生长减少。 该抗体重编程巨噬细胞，通过提高诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase, iNOS）的水平来攻击肿瘤，iNOS是一种关键酶，有助于免疫系统杀死受感染或癌变的细胞。 抗肿瘤作用完全依赖于巨噬细胞；当巨噬细胞被耗尽时，该疗法失去了效果，而自然杀伤细胞的耗尽没有影响。 研究结果表明，定制抗体疗法以靶向特定肿瘤中存在的优势免疫细胞，可以显著改善患有侵袭性、耐药性癌症患者的治疗结果。此外，由于整合素αvβ3在健康组织中不存在，因此新抗体具有高度选择性，不会对周围细胞产生负面影响，使其成为传统疗法的一种潜在更安全的替代方案。
研究人员认为，他们的抗体优化策略可以作为治疗其他耐药性肿瘤的蓝图，有可能改善各种现有的免疫疗法，并为晚期癌症患者提供新的希望。
这项发表在《分子癌症治疗》（Molecular Cancer Therapeutics）杂志上的研究由加州大学圣地亚哥分校医学院病理学系助理教授、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心（UC San Diego Moores Cancer Center）成员Hiromi I. Wettersten医学博士领导。这项研究的部分资金由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）、Alpha Beta Therapeutics、圣地亚哥消化疾病研究中心（San Diego Digestive Diseases Research Center）和加州再生医学研究所（California Institute for Regenerative Medicine）资助。Wettersten是该治疗方法的专利共同发明人。
（背景延伸：整合素αvβ3属于整合素家族，是一类细胞表面受体，在细胞黏附、迁移和信号转导中发挥重要作用。《细胞》杂志2023年发表的一项研究表明，整合素αvβ3在肿瘤血管生成和转移过程中起着关键作用，因此一直是抗癌药物开发的重要靶点。）
（背景延伸：巨噬细胞是免疫系统中的一种重要细胞，具有吞噬病原体、清除坏死细胞和激活其他免疫细胞的功能。《自然·免疫学》2024年的一篇综述指出，巨噬细胞在肿瘤微环境中具有双重作用，既可以促进肿瘤生长，也可以抑制肿瘤生长，这取决于肿瘤微环境的信号。）
（背景延伸：诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是一种在炎症和免疫反应中表达的酶，催化一氧化氮（NO）的产生。NO具有多种生物学功能，包括血管舒张、神经传递和免疫调节。《科学》杂志2022年的一项研究表明，iNOS在肿瘤微环境中可以促进肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤血管生成。）
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