胸膜间皮瘤（PM）是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，主要与石棉暴露相关。高达80%的患者有此类暴露史。多项研究探讨了PM患者亚群存在遗传易感性的可能性，但数据仍不一致。共济失调毛细血管扩张突变（ATM）基因对DNA修复至关重要，与癌症易感性相关，其杂合突变会增加乳腺癌、胰腺癌等风险。本文报告一例 42 岁女性转移性PM病例，无石棉暴露史。免疫疗法初始治疗疗效有限。鉴于年轻女性患者罕见性，患者接受了基因检测，发现致病性ATM突变。因ATM突变携带者放疗敏感性增加，为减少不良反应，选择传统姑息性放疗（RT）而非立体定向大分割放疗。4 周后随访计算机断层扫描（CT）显示疾病负荷减轻。本病例凸显了基因检测在非典型PM病例中的重要性，可指导基于个体遗传特征的治疗决策。认识ATM突变能优化治疗策略，尤其在放疗选择方面，有助于应对这一难治性恶性肿瘤。将遗传学见解融入临床实践，有望提升PM及相关疾病的治疗结局并优化管理策略。
背 景
胸膜间皮瘤（PM）是一种罕见且侵袭性强的恶性肿瘤，通常确诊时已处于晚期，5 年总生存率约为 12%。治疗选择包括手术、放疗（RT）和化疗，但关于每种疗法的临床获益数据尚不明确。尽管经过数十年努力，间皮瘤仍无治愈性疗法。确诊时存在转移性病变的患者不适合接受手术治疗。环境性石棉暴露与PM的关联已得到充分证实。石棉是PM的主要风险因素，约 80% 患者经详细职业史调查可发现既往暴露史。据估计，长期暴露于高浓度石棉环境的人群中，5%-17% 会发展为PM。
多项研究探讨了PM患者亚群存在遗传易感性的可能性。虽缺乏PM家族聚集性的证据，但有研究检测了多个候选基因的胚系突变。共济失调毛细血管扩张突变（ATM）基因在DNA双链断裂修复中起关键作用。纯合突变导致常染色体隐性遗传病--共济失调毛细血管扩张症，特征为小脑变性、皮肤毛细血管扩张和免疫缺陷。纯合子还易患多种癌症，尤其是白血病和淋巴瘤。尽管胚系ATM纯合突变携带者罕见，但约1%人群存在杂合突变，这些个体（杂合子）患多种癌症的风险增加，最显著的是乳腺癌和胰腺癌。近期两项乳腺癌研究中，ATM突变在乳腺癌患者中的检出率为 0.8%（携带者研究）/健康对照组 0.4%，以及 0.6%（乳腺癌协会联合会BCAC研究）/对照组 0.3%。据估计，ATM携带者患乳腺癌的风险是普通人群的两倍。在普通人群中，ATM突变数量超过BRCA1和BRCA2突变。随着基因检测普及，越来越多的ATM杂合突变携带者被识别。本文报告一例年轻女性PM患者检出ATM基因突变，并进行文献回顾。
病 例
患者女，42 岁，无吸烟史，既往体健，因进行性呼吸困难、咳嗽、发热和胸痛于 2023 年 11 月就诊当地医院。据患者所述，其无环境性或职业性石棉暴露史。患者有一名母系亲属（绝经后）和一名父系亲属曾确诊乳腺癌。胸部X光显示胸腔积液，疑似肺肿瘤。进一步计算机断层扫描（CT）证实右上胸膜存在结节。胸腔穿刺术及胸膜活检确诊为弥漫性双相型胸膜间皮瘤（PM）。正电子发射断层扫描（PET）显示肿瘤转移并侵犯周围组织。鉴于存在转移性病变，该患者被判定不适合手术，遂开始一线免疫治疗（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，每 3 周一次）。治疗8周后CT评估显示部分缓解，但患者仍持续严重疲乏和呼吸困难，需接受氧疗。考虑到年轻女性罹患此病罕见性，患者主动进行了基因检测。下一代测序（NGS）发现ATM基因致病性突变（c.2377-2A>G）。患者因此接受了遗传咨询。尽管考虑了多种放疗方案（包括30 Gy/5 次分割等方案），但鉴于ATM突变携带者的放疗敏感性增强，最终选择常规姑息放疗（20 Gy/5 次分割）。治疗后 10 天出现 2 级食管炎和1级发热，经 4 mg地塞米松 7 天方案治疗后症状显著缓解。4 周后复查CT显示疾病负荷减轻（图1）。
▲图1 放疗前后的CT影像
讨 论
胸膜间皮瘤（PM）是一种罕见肿瘤，全球发病率约为 0.46/10 万。该病常因缺乏特异性症状直至晚期才被确诊，主要临床表现为胸痛和呼吸困难（由胸腔积液引起）。对于不适合手术的患者，通常推荐采用培美曲塞联合铂类化疗药物的系统性治疗方案。现代进展性疗法包括靶向药物如纳武利尤单抗（靶向T细胞表面PD-1蛋白的单克隆抗体）和伊匹木单抗（靶向T细胞表面CTLA-4蛋白的单克隆抗体）。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗已成为不可切除PM患者的一线潜力疗法，近期试验亦证实纳武利尤单抗单药作为二线化疗的有效性。
本文报道一例年轻女性ATM突变PM患者的特殊病例。ATM基因编码丝氨酸-苏氨酸激酶，通过介导DNA损伤修复（尤其双链断裂DSBs）并在TP53介导下激活细胞周期检查点，从而维持基因组稳定性。DSBs可由氧化应激、电离辐射或化疗诱发。ATM基因突变导致DNA修复功能受损，增加基因组不稳定性。
ATM突变与间皮瘤的关联早有报道，现有证据支持将间皮瘤纳入ATM相关癌症谱系。Panou等人对 198 例胸膜/腹膜/睾丸鞘膜恶性间皮瘤患者进行 85 个癌症易感基因的胚系测序，发现 24 例携带胚系突变（占总数 12%）共涉及 13 个基因，其中 2 例携带ATM突变（BAP1突变最常见，n = 6）。Betti等人针对 93 例石棉暴露的PM患者检测胚系突变，发现 9 例致病性变异（其中 1 例携带ATM突变c.8436delT p.Ser2812fs），并观察到抗ATM抗体核染色正常（提示野生型等位基因存在）。van Kooten等人通过NGS分析 19 例腹膜间皮瘤，2 例（11%）检出ATM突变。据研究人员所知，本例为第六例报道病例。
体细胞突变在PM组织中常见且普遍存在。Hiltbrunner等人对美国 1113 例PM和 355 例腹膜间皮瘤的肿瘤组织进行NGS测序，发现 19 个突变丰度 >2% 的基因，最常见包括CDKN2A（48.2%）、BAP1（45.0%）、CDKN2B（42.2%）、NF2（32.8%）和MTAP（32.3%）。其中腹膜间皮瘤ATM突变率为 2%，而PM肿瘤ATM突变率 <1%，这与文献报道一致：ATM突变在PM中相对罕见，但在腹膜间皮瘤中更常见，且女性患者突变频率更高。
肿瘤细胞ATM失活与放疗敏感性相关。Pitter等人研究了 357 例接受放疗的多种癌症（肺/结肠/前列腺/乳腺/甲状腺）患者，发现体细胞突变导致的ATM功能缺失与显著放疗临床获益相关。这些发现向遗传性突变携带者群体的延伸验证具有重要意义。在II期研究中，Bang等人比较了奥拉帕利联合紫杉醇 vs. 紫杉醇单药治疗ATM低表达的复发转移性胃癌患者。结果显示，接受奥拉帕利联合治疗的患者总生存期获得统计学显著获益，且ATM低表达亚组获益差异更为显著。
本文报道一例携带ATM杂合突变的年轻女性转移性PM病例，其免疫疗法疗效有限。基于该基因检测结果，临床团队因放疗敏感性增加及放射性肺炎、食管炎、肺纤维化、食管狭窄等急慢性毒性风险升高，避开了立体定向大分割放疗方案，选择常规姑息放疗（20 Gy/5 次分割）。研究人员建议所有PM患者接受包括ATM在内的多基因突变检测，并详细记录临床病程。其他已知与间皮瘤易感相关的基因包括CDKN2A、NF2、BAP1、TP53和SETD2。未来需明确ATM杂合突变患者对标准放疗的反应是否更优、是否更易出现不良反应，以及对PARP抑制剂等新型化疗药物和免疫疗法的应答特征。
参考文献：Seca M, Cho BCJ, Tryon A, Narod SA. A woman with a pleural mesothelioma and an inherited ATM mutation-a case report. Ann Transl Med. 2025 Feb 28;13(1):8. doi: 10.21037/atm-24-138. Epub 2025 Feb 25. PMID: 40115062; PMCID: PMC11921236.
